Die Schlümpfe bereiten das Blaumond-Festival vor und Clumsy wird, aufgrund seiner Tolpatschigkeit davon ausgeschlossen. Da Clumsy allerdings helfen will, sammelt er für Papa Schlumpf Schlumpfwurzeln, obwohl dieser es ihm verboten hat.

Kurz darauf nimmt das Schicksal seinen Lauf. Clumsy wird von Gargamel entdeckt und von ihm bis ins Dorf verfolgt. Es gelingt den Schlümpfen zu fliehen, doch unglücklicherweise stolpert Clumsy in das nächste Desaster und so geraten sechs tapfere blaue Helden durch einen Portalstrudel in die Menschenwelt - um genau zu sein - in den Central Park von New York City. Der von Schlümpfen besessene Gargamel folgt ihnen samt seines Katers Azrael.

Weiter auf der Flucht gelangen Clumsy, Papa Schlumpf, Schlaubi, Muffi, McTapfer und Schlumpfine in die Wohnung von Werbemanager Patrick Winslow (Neil Patrick Harris) und seiner hochschwangeren Frau Grace (Jayma Mays). Auch wenn Patrick nach leichten Anlaufschwierigkeiten ein wohlwollender Gastgeber ist, so hat er doch derzeit ganz andere Sorgen. Seine Karriere bei einem Kosmetikkonzern hängt am seidenen Faden. Patricks Frau entwickelt bald schon Muttergefühle für die schlumpfigen Asylanten, besonders für den unglücklichen Clumsy, der sich nicht nur Schuld an den Problemen fühlt, sondern auch nicht mithelfen darf nach der Lösung zu suchen - aus Sicherheitsgründen. Während die übrigen fünf sich daran machen einen Weg zu finden, wie sie alle wieder nach Hause gelangen, arbeitet Gargamel (Hank Azaria) weiter an seinem teuflischen Plan die Schlümpfe zu fangen. Der belgische Zeichner Peyo erfand die Schlümpfe bereits vor 53 Jahren und siedelte die Geschichte im Mittelalter an. Waren die kleinen Blaulinge zuerst nur Nebenfiguren in anderen Geschichten, gelangten sie schon im Jahr 1976 auf die Leinwand. Sie wurden ebenso von Vater Abraham besungen und Hanna-Barbera verhalf Ihnen zum Durchbruch im Kinder-TV. Und jetzt das: ein neuer Kinofilm, und das noch in 3D.